BIOLOGIA MOLECULAR: 8.3 REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCION EN ORGANISMOS EUCARIOTICOS

Señales que modifican la transcripción

Los tipos de señales que pueden alterar la transcripción de un gen puede ser:

Señales hormonales: Que interaccionan con un receptor de la membrana. En la mayoría de los casos, la señal externa provoca la aparición del segundo mensajero intracelular.

Las señales nutricionales e iónicas: Suelen darse en eucariotas unicelulares solamente porque son los únicos a los que va a afectar el medio en el que están creciendo.

Contactos intercelulares: Especialmente durante el desarrollo embrionario.

Proteínas que modulan la transcripción

En eucariotas, pueden actuar como reguladores tanto moléculas de RNA como proteínas. Entre las proteínas, las hay que forman parte de la holoenzima polimerasa (los factores de transcripción), otras intervienen en la remodelación de la cromatina y un tercer grupo se une al DNA para regular la transcripción, que es el que nos ocupa.

1.- Activadores transcripcionales

Los activadores son la proteínas que se van a unir a los elementos distales (SDE y potenciadores) para activar la transcripción

2.- Coactivadores y correpresores

Se denomina coactivador si ayuda a activar la transcripción. Un mismo coactivador puede recibir señales de distintos activadores para transmitirlos hacia el complejo del promotor basal.

Se denomina correpresor si ayuda a inactivar el promotor.

3.- Transactivadores

Son aquellos que directamente ejercen su acción interaccionando con el complejo de iniciación formado en el promtor basal.

Potenciadores

los potenciadores (enhancers o intensificadores). Su función es la de amplificar la transcripción del promtor incluso más de 1000 veces

Silenciamiento de genes

Esta estrategia es útil para los activadores de la transcripción porque es una estrategia eficiente y ahorra esfuerzo. Una estrategia similar no es factible con los inhibidores de la transcripción, por lo que se da poca regulación por silenciamiento.

El silenciamiento de un gen puede ocurrir por:

1.-la inactivación por interacción con un regulador

2.-el silenciamiento génico postranscripcional (PTGS, también denominada cosupresión o extinción génica)

3.-la metilación del DNA en vertebrados (directamente ligada al superenrollamiento y al silenciamiento).

Inactivación mediante una proteína reguladora

Se consigue uniendo una proteína reguladora a cualquiera de los distintos elementos que forman los promotores.

Los que reconocen los elementos distales

• el silenciador específico de tejido (tse): se encarga de silenciar en cualquier célula los genes que son específicos de células hepáticas
• las hormonas esteroideas comentadas anteriormente
• el gen Pit-1

Los que reconocen los elementos proximales

• la proteína CDPC: recibe el nombre de «desplazamiento de CAAT» porque impide que la caja CAAT sea reconocida por sus proteínas específicas

Los que reconocen el promotor basal

• el represor global Dr1/DRAP1: es un heterodímero que se une a TBP para evitar que interactúe con TFIIB

PTGS: Silenciamiento génico postranscripcional

Este proceso consiste en la degradación específica de los mRNA complementarios de una de las hebras del dsRNA. Los mRNA degradados suelen ser transcritos aberrantes de diversos orígenes. También se denomina cosupresión o extinción. Este RNA aberrante es sustrato de una RNA-polimerasa dirigida por RNA que genera una larga molécula de dsRNA, conocida con el nombre de dsRNA desencadenante. Éste es fragmentado por la ribonucleasa Dícer en una serie de dsRNA de 21 a 25 nucleótidos de longitud denominados RNA interferentes pequeños (siRNA). Este siRNA se asocia a una serie de proteínas para formar el complejo RISC. En este complejo, una de las hebras del siRNA sirve de guía para localizar cualquier mRNA complementario presente en la célula con vistas a su destrucción mediante una endorribonucleasa del complejo RISC. Se trata de un mecanismo extremadamente conservado entre los organismos eucariotas como los protozoarios, mamíferos, plantas, peces, insectos, hongos, invertebrados y seres humanos por lo que puede tratarse de un mecanismo de regulación y defensa que tuvo su origen en el mundo RNA. En algunos organismos (por ejemplo, en las células humanas) se manifiesta como un fenómeno transitorio (que cede con la desaparición del dsRNA exógeno desencadenante), en plantas y nematodos, se amplifica y difunde hacia el resto de las células del organismo, pudiendo llegar a ser heredable, al menos por algunas generaciones.

Desempeña un papel fundamental en varios procesos celulares:

1.- Defensa contra la invasión de ácidos nucleicos intrusos (normalmente virus)

2.- Integridad del genoma, y a que reprime la transposición de los elementos móviles

3.-Destrucción de mRNA aberrantes que generarían desconcierto intracelular

4.-Mantenimiento de las zonas superenrolladas (heterocromatina) del genoma.

Silenciamiento por metilación

No todos los organismos tienen el DNA metilado. En los mamíferos, el DNA metilado forma heterocromatina a la que no pueden acceder los factores de transcripción. Por tanto, los genes metilados no se pueden transcribir ni tan siquiera residualmente. Se trata de un mecanismo muy eficiente de silenciamiento génico que, además, disminuye la cantidad de DNA que los factores de transcripción y la RNA-polimerasa tienen que rastrear para buscar los promotores.

Algo menos del 5% de las citosinas se encuentran metiladas en el genoma. De ellas, la más abundante es la 5-metil-citosina. Esta metilación aparece casi exclusivamente sobre la secuencia CG en lo que se denomina islotes CpG. Los islotes CpG son secuencias de aproximadamente 1 kpb cuya riqueza en el doblete CpG es mayor que en el resto del genoma. Los genes se expresan muy intensamente cuando sus islotes CpG están poco metilados (hipometilados), mientras que no se expresan si están hipermetilados.